- Многоцентровое исследование – исследование, которое проводится в большом количестве специализированных клинических центров;
- Рандомизированное – исследование, в котором происходит распределение больных на группы случайным образом;
- Двойное слепое плацебо-контролируемое – исследование, в котором ни врач-исследователь, ни пациент не знают, что получает пациент: исследуемый препарат или плацебо.
Исследование МИР при полушарном
ишемическом инсульте
Препарат Мексидол® показал высокую степень эффективности и безопасности в международном многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании оценки эффективности и безопасности последовательной терапии препаратом этилметилгидроксипиридина сукцината пациентов в остром и раннем восстановительном периодах ишемического инсульта (МИР), которое было выполнено по стандартам GCP (Good Clinical Practice, надлежащая клиническая практика) [1].
Дизайн исследования
В исследование были рандомизированы 304 пациента (ITT-популяция) в возрасте от 40 до 75 лет.
Исследуемые
группы не различались по полу, возрасту, росту, массе тела, ИМТ участников. Популяция PP согласно
протоколу исследования являлась основной для оценки эффективности, в нее были включены 279
рандомизированных пациентов: 141 — в основной группе и 138 — в группе плацебо. Популяция PP для
расчета
некоторых вторичных точек эффективности составила 276 пациентов в связи с тем, что методология этих
шкал
не предусматривает оценку летальных исходов.
Пациенты 1-й группы получали последовательную терапию: Мексидол® в течение 10 дней по 500 мг 2 раза
вx
сут в/в капельно с последующим приемом таблеток Мексидол ФОРТЕ 250 по 1 таблетке (250 мг) 3 раза в
сутки
в течение 60 дней, пациенты 2-й группы получали плацебо по аналогичной схеме. Продолжительность
курса
лечения препаратами Мексидол® и Мексидол ФОРТЕ 250 составила 70 (10+60) дней.
Проспективное многоцентровое рандомизированное двойное слепое
сравнительное исследование в параллельных группах
-
Схема исследования включала 5 контрольных этапов обследования и два телефонных звонка наблюдаемым
пациентам:
- Визит 1 (1-й день исследования),
- Визит 2 (11-й день, завершение курса инъекций, начало пероральной терапии),
- Визит 3 (40 день),
- Визит 4 (71 день исследования, завершение пероральной терапии),
- Активные телефонные звонки (телевизиты) пациентам производились между 2-м и 3-м, 3-м и 4-м визитами.
Критерии эффективности
К первичному критерию эффективности относилась величина изменения результатов оценки состояния пациента (Δ) по модифицированной шкале Ренкина (mRS) (позволяет оценить степень нарушения жизнедеятельности (инвалидизации), независимости и исходов реабилитации) на момент окончания терапии относительно исходного уровня.
При анализе вторичных критериев эффективности за основу брались результаты тестирования по шкалам на момент окончания парентерального этапа и всего курса терапии:
- Δ по шкале mRS на момент окончания парентерального курса терапии относительно исходного уровня;
- Доля инвалидизированных пациентов (3 балла и более по шкале mRS) на момент окончания парентерального курса терапии;
- Доля инвалидизированных пациентов (3 балла и более по шкале mRS) на момент окончания терапии;
- Доля пациентов с оценкой 0—1 балл по шкале mRS на момент окончания парентерального курса терапии;
- Доля пациентов с оценкой 0—1 балл по шкале mRS на момент окончания терапии;
- Δ по шкале NIHSS на момент окончания парентерального курса терапии относительно исходного уровня;
- Δ по шкале национальных институтов здоровья (NIHSS) (характеризует степень выраженности неврологического дефицита) на момент окончания терапии относительно исходного уровня;
- Δ по индексу мобильности Ривермид на момент окончания парентерального курса терапии;
- Δ по индексу мобильности Ривермид (оценивает показатели мобильности пациентов после перенесенного инсульта) на момент окончания терапии относительно исходного уровня;
- Δ по шкале MoCA на момент окончания парентерального курса терапии относительно исходного уровня;
- Δ по шкале MoCA на момент окончания терапии относительно исходного уровня;
- Δ по шкале HADS на момент окончания парентерального курса терапии относительно исходного уровня;
- Δ по шкале тревоги и депрессии (HADS) на момент окончания терапии относительно исходного уровня.
Безопасность лечения: оценка безопасности и переносимости проводилась на протяжении всего исследования (с момента первого применения исследуемого препарата/плацебо) по данным физикального осмотра; общеклинического, биохимического анализов крови, коагулограммы, общего анализа мочи, ЭКГ, частоте и выраженности нежелательных явлений
Результаты
Длительная последовательная терапия препаратами Мексидол и Мексидол ФОРТЕ 250 способствует уменьшению ограничений жизнедеятельности и степени инвалидизации пациентов по сравнению с плацебо.
Величина изменения результатов оценки состояния пациента (∆) по шкале mRS на момент
окончания терапии относительно исходного (4 визит)
При анализе результатов по первичному критерию эффективности было установлено, что в группе терапии препаратом Мексидол показано статистически значимое улучшение жизнедеятельности и уменьшение симптомов болезни и функциональных нарушений по сравнению с плацебо.
Среднее изменение показателя к концу терапии в группе Мексидола равнялось –2,45 (95% ДИ –2,698 — –2,323) балла, а в группе плацебо –2,01 (95% ДИ –2,246 — –1,869) балла.
Разница между группами составила –0,432 (p=0,003), что подтвердило превосходство в эффективности терапии с применением препаратов
Мексидол+ Мексидол ФОРТЕ 250 над плацебо по величине Δ по шкале mRS на этапе завершения исследования пациентами.
Мексидол на 21% превосходит плацебо в отношении уменьшения ограничений жизнедеятельности и степени инвалидизации.
Длительная последовательная терапия препаратами Мексидол и Мексидол ФОРТЕ 250 способствует снижению риска тяжелой инвалидизации пациентов по сравнению с плацебо.
Одним из вторичных критериев эффективности была доля инвалидизированных пациентов (3 балла и более по шкале mRS на момент окончания терапии.
Доля инвалидизированных пациентов (3 балла и более по шкале mRS) на момент окончания терапии
На визите 2 число инвалидизированных пациентов составило 81 (57%) в основной группе и 87 (63%) в группе плацебо (p=0,4), в то время как к визиту 4 число инвалидизированных пациентов сократилось в основной группе до 22 (16%), а в группе плацебо до 39 (28%) (p=0,016).
Выявленные к визиту 4 различия также подтвердились значениями NNT в отношении инвалидизации, которые на визитах 2 и 4 составили 17,9 и 7,9 соответственно, а ОШ — 0,79 и 0,47 соответственно.
Риск тяжелой инвалидизации при терапии препаратом Мексидол ниже на 53% в сравнении с группой сравнения.
Примечания:
NNT (Number Needed to Treat) показывает среднее количество пациентов, которых
необходимо
пролечить, чтобы предотвратить один неблагоприятный исход или достичь одного
благоприятного
результата по сравнению с контрольной группой. Идеальное значение NNT равно 1,
что означает
абсолютную эффективность лечения (каждый пациент получает пользу), а чем выше
NNT, тем менее
эффективно лечение. Нахождение NNT в диапазоне от 5 до 15 является признаком
позитивного
влияния лечения на здоровье человека.
Отношение шансов (ОШ) - отношение возникновения события в одной группе к шансам
его
возникновения в другой группе; шансы определялись как отношение вероятности
события к
вероятности его отсутствия. Если ОШ >1 — это указывает на положительную связь;
если ОШ <1 —
на отрицательную; если ОШ =1 — связь отсутствует.
Вероятность отсутствия инвалидизации при длительной последовательной терапии препаратами Мексидол и Мексидол ФОРТЕ 250 в сравнении с плацебо возрастает в 2,2 раза.
Доля пациентов с оценкой 0-1 балл по шкале mRS к 69-73 суткам
В клинической практике крайне важной является информация о частоте благоприятных функциональных исходов ИИ к концу наблюдения (оценка по МШР 0–1). В основной группе доля подобных случаев составила 60,3% (n = 85), тогда как в группе плацебо — только 41,3% (n = 57). Различия между группами были статистически значимыми (p = 0,002).
Апостериорный расчет ОШ показал, что назначение исследуемого препарата было связано с 2,2-кратным увеличением шанса благоприятного исхода по сравнению с плацебо (ОШ 2,157, 95% ДИ 1,337 — 3,479, p <0,001).
Кроме того, был рассчитан показатель NNT, который составил 5,3, что свидетельствует о том, что при назначении препарата пациентам с исходной оценкой NIHSS 9–15 баллов приблизительно у каждого пятого из них к 69–73 суткам возможно достижение высокой степени функциональной независимости (0–1 балл по МШР).
Длительная последовательная терапия препаратами Мексидол и Мексидол ФОРТЕ 250 способствует уменьшению доли пациентов со значительной степенью инвалидизации и существенному возрастанию доли пациентов с отсутствием ограничений жизнедеятельности.
Соотношение пациентов с разной степенью функциональных нарушений (согласно mRS)
Распределение долей инвалидизированных и способных к самообслуживанию пациентов (≥3 и 0-1 баллов по шкале mRs соответственно) в начале терапии и после окончания курса длительной последовательной терапии препаратами Мексидол и Мексидол ФОРТЕ 250.
Длительная последовательная терапия препаратами Мексидол и Мексидол ФОРТЕ 250 способствует значительному уменьшению доли пациентов с полушарным ишемическим инсультом по сравнению с плацебо.
На визите скрининга число пациентов с ИИ средней степени тяжести или умеренным (5—15 баллов по шкале NIHSS) составляло 143 (100%) в основной группе и 140 (100%) в группе плацебо.
К моменту завершения терапии число пациентов с оценкой 5—15 баллов по шкале NIHSS составило 20 (14,2%) в основной группе и 38 (28%) в группе плацебо (различия статистически значимы). На визите 4 число пациентов, у которых отсутствовали клинические признаки инсульта (0 баллов по шкале NIHSS) имели 24 (17%) пациента в основной группе и 7 (5,1%) — в группе плацебо (различия статистически значимы).
Длительная последовательная терапия препаратами Мексидол и Мексидол ФОРТЕ 250 способствует значительному увеличению доли пациентов без остаточного неврологического дефицита по сравнению с плацебо
Доля пациентов с оценкой 0 баллов по шкале NIHSS к 69 - 73 суткам
Дополнительный апостериорный анализ показал, что при последовательной терапии в основной группе шанс отсутствия остаточного неврологического дефицита к 69–73 суткам повышался в 3,9 раз по сравнению с плацебо (ОШ 3,876, 95% ДИ 1,610 — 9,331, p = 0,001).
Показатель NNT составил 8,2, что соответствует полному регрессу неврологической симптоматики по шкале NIHSS на фоне последовательной терапии к 69–73 суткам приблизительно у каждого восьмого пациента с исходно умеренной и средней степенью неврологического дефицита.
Результаты исследования по шкале NIHSS позволяют заключить, что применение препарата Мексидол в сочетании со стандартной терапией в остром и раннем восстановительном периодах ИИ позволяет значимо уменьшить выраженность неврологического дефицита у этих пациентов.
Примечания:
NNT (Number Needed to Treat) показывает среднее количество пациентов, которых
необходимо
пролечить, чтобы предотвратить один неблагоприятный исход или достичь одного
благоприятного
результата по сравнению с контрольной группой. Идеальное значение NNT равно 1,
что означает
абсолютную эффективность лечения (каждый пациент получает пользу), а чем выше
NNT, тем менее
эффективно лечение. Нахождение NNT в диапазоне от 5 до 15 является признаком
позитивного
влияния лечения на здоровье человека.
Отношение шансов (ОШ) - отношение возникновения события в одной группе к шансам
его
возникновения в другой группе; шансы определялись как отношение вероятности
события к
вероятности его отсутствия. Если ОШ >1 — это указывает на положительную связь;
если ОШ <1 —
на отрицательную; если ОШ =1 — связь отсутствует.
Длительная последовательная терапия препаратами Мексидол и Мексидол ФОРТЕ 250 способствует значимому повышению активности и мобильности у пациентов по сравнению с плацебо.
Медиана изменения баллов по индексу Ривермид
Число пациентов, у которых отсутствовали нарушения мобильности (14 баллов и более по индексу Ривермид)
Медианное увеличение оценки по индексу Ривермид на этапе окончания парентеральной терапии в сравнении с исходным уровнем составило 6 баллов в основной группе и 5 — в группе плацебо (p=0,3), а после завершения полного курса терапии — 10 и 9 баллов соответственно (p=0,014).
На визите 2 число пациентов, у которых отсутствовали нарушения мобильности (14 баллов и более по индексу мобильности Ривермид), составляло 20 (14,2%) в основной группе и 24 (17,4%) в группе плацебо (p=0,478), а на визите 4 оценка 14 баллов и более по индексу мобильности Ривермид имелась у 99 (70,2%) пациентов, получавших Мексидол, и у 68 (49,3%) — плацебо (p=0,002).
В отношении достижения к визиту 4 показателя 14 и более баллов по индексу мобильности Ривермид NNT составило 4,6, а ОШ для достижения указанной конечной точки — 2,51 (95% ДИ 1,53—4,15; p=0,002).
Применение препаратов Мексидол и Мексидол ФОРТЕ 250 в комплексной последовательной терапии ИИ обеспечивает восстановление ключевых функций и повышение двигательной активности и самостоятельности пациента после завершения терапии.
Длительная последовательная терапия препаратами Мексидол и Мексидол ФОРТЕ 250 способствует улучшению когнитивных функций у пациентов в остром и раннем восстановительном периодах ишемического инсульта.
Медиана изменения баллов по шкале МоСА
Медианные изменения оценки по шкале MoCA на этапе окончания парентеральной терапии в сравнении с исходным уровнем составили 3 балла в основной группе и 2 балла в группе плацебо (p=0,2), а после завершения полного курса терапии — 4 и 3 балла соответственно (p=0,052).
Результаты продемонстрировали тенденцию к превосходству терапии препаратами Мексидол и Мексидол ФОРТЕ 250 над плацебо у пациентов с ИИ. Следовательно, последовательная терапия препаратами Мексидол и Мексидол ФОРТЕ 250 положительно влияет на уровень когнитивного функционирования пациентов, перенесших ИИ.
Длительная последовательная терапия препаратами Мексидол и Мексидол ФОРТЕ 250 демонстрирует схожий характер профилей безопасности c плацебо.
Данные по зарегистрированным нежелательным явлениям
В настоящем исследовании было зарегистрировано 85 нежелательных явлений (НЯ), из них 10 серьезных НЯ (СНЯ) (6 (60%) СНЯ — в основной группе и 4 (40%) — в группе плацебо). НЯ были выявлены у 35 (23%) пациентов в основной группе (всего 42 НЯ) и 35 (23%) — в группе плацебо (всего 43 НЯ).
Различия между препаратами по частоте выявления НЯ статистически незначимы (p=1,000). Относительный риск возникновения НЯ в основной группе и группе плацебо составил 1,00 (95% ДИ для относительного риска: 0,66; 1,51), что указывает на отсутствие статистически значимых различий между сравниваемыми группами по данному показателю. Не было отмечено статистических различий по степени тяжести, критерию серьезности, связи с исследуемым препаратом, по предсказуемости, предпринятым действиям, исходам и относительному риску возникновения НЯ в исследуемых группах. Большинство НЯ было легкой (16 (38%) НЯ — в основной и 18 (42%) — в группе плацебо) или умеренной (21 (50%) — в основной и 24 (56%) — в группе плацебо) степени тяжести.
Кроме того, в исследовании показана хорошая сочетаемость длительной последовательной терапии препаратами Мексидол и Мексидол ФОРТЕ 250 с препаратами базовой терапии (аналогично плацебо).
Применение препарата Мексидол при инфаркте мозга (ишемическом инсульте) достоверно уменьшает степень неврологического дефицита и улучшает восстановление неврологических функций, а также улучшает функциональный исход и снижает инвалидизацию.
Выводы
В результате проспективного международного многоцентрового рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования доказано превосходство эффективности длительной последовательной терапии препаратами Мексидол раствор для внутривенного и внутримышечного введения, 50 мг/мл и Мексидол ФОРТЕ 250 таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 250 мг по сравнению с плацебо у пациентов в остром и раннем восстановительном периодах инсультом (ИИ).
Длительная последовательная терапия препаратами Мексидол и Мексидол ФОРТЕ 250 в остром и раннем восстановительном периодах ИИ в дополнение к стандартной терапии уменьшает нарушения жизнедеятельности и выраженность неврологической симптоматики, снижает степень инвалидизации, повышает уровень мобильности пациентов.
Доказанное превосходство эффективности длительной последовательной терапии препаратами Мексидол и Мексидол ФОРТЕ 250 продемонстрировано в отношении следующих клинических показателей:
- уменьшение ограничений жизнедеятельности и степени инвалидизации пациентов (по шкале mRs первичная конечная точка);
- снижение риска тяжелой инвалидизации и вероятности отсутствия инвалидизации (по шкале mRS);
- уменьшение доли пациентов с значительной степенью инвалидизации и существенное возрастание доли пациентов с отсутствием ограничений жизнедеятельности (по шкале mRS);
- значительное уменьшение выраженности неврологического дефицита (по шкале NIHSS);
- значимое повышение активности и мобильности (по индексу мобильности Ривермид);
- положительное влияние на уровень когнитивного функционирования (по шкале MoCA).
Список литературы
- Шамалов Н.А., Федин А.И., Рахимбаева Г.С., Нургужаев Е.С., Хасанова Д.Р., Соловьева Э.Ю., Мельникова Е.В., Янишевский С.Н., Машин В.В., Пизова Н.В., Повереннова И.Е., Чуприна С.Е., Агафьина А.С., Рошковская Л.В. Результаты международного многоцентрового рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования оценки эффективности и безопасности последовательной терапии препаратом этилметилгидроксипиридина сукцината пациентов в остром и раннем восстановительном периодах ишемического инсульта (МИР). Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2025;125(8 вып. 2):40–53. https://doi.org/10.17116/jnevro202512508240
ИНФОРМАЦИЯ ПРЕДНАЗНАЧЕНА ДЛЯ МЕДИЦИНСКИХ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ РАБОТНИКОВ. ДАННАЯ ИНФОРМАЦИЯ НЕ МОЖЕТ СЛУЖИТЬ ЗАМЕНОЙ КОНСУЛЬТАЦИИ ВРАЧА.
Источник фото и изображений shutterstock.com