Мексидол® —
препарат выбора
среди врачей России*
Механизм действия
Мексидол® (этилметилгидроксипиридина сукцинат) – референтный оригинальный российский препарат, который состоит из двух связанных и функционально значимых соединений - этилметилгидроксипиридина и сукцината [1]. Механизм действия препарата Мексидол® обусловлен сочетанием нескольких фармакологических эффектов: антиоксидантного, антигипоксантного и мембраностабилизирующего. Проникая через гематоэнцефалический барьер, Мексидол® попадает в нервные клетки и концентрируется в митохондриях, что обеспечивает его высокую фармакологическую активность.
Мексидол® оказывает антиоксидантное действие
За счет влияния препарата Мексидол® на различные звенья патогенеза окислительного стресса уменьшается активность свободнорадикальных процессов, которые вызывают повреждение клеточных структур нервной системы и других органов и тканей.
Мексидол® оказывает антигипоксантное действие
Мексидол® вызывает усиление компенсаторной активности аэробного гликолиза и снижение степени угнетения окислительных процессов в цикле Кребса при гипоксии за счет увеличения содержания аденозинтрифосфата (АТФ), креатинфосфата и активации энергосинтезирующих функций митохондрий, стабилизации клеточных мембран.
Мексидол® оказывает мембраностабилизирующее действие
Мексидол® повышает стабильность и функциональную активность клеточных мембран, модулирует активность мембраносвязанных ферментов, рецепторных комплексов. Все это способствует сохранению структурно-функциональной организации биомембран, транспорта нейромедиаторов и улучшению синаптической передачи.
Подавление окислительного стресса
Окислительный стресс – один из этапов ишемического каскада, возникающего на фоне снижения кровотока в органах и тканях. При ишемическо-гипоксическом каскаде депрессия синтеза АТФ (энергодефицит) сопровождается одновременной активацией выброса высокореактивных свободных радикалов и активных форм кислорода (АФК) со свободной валентностью [1]. Энергодефицит и окислительный стресс являются звеньями одной патологической цепи, так как первичный энергодефицит затрудняет полноценную трансформацию метаболитов в циклах анаэробного и аэробного гликолиза. Нервная система наиболее чувствительна к ишемии, поэтому в последние годы окислительный стресс также рассматривается как один из наиболее значимых факторов в патогенезе острой и хронической цереброваскулярной патологии, черепно-мозговой травмы, нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера и других типов деменции, болезни Паркинсона, бокового амиотрофического склероза, эпилепсии, рассеянного склероза и развитии старения [2]. 3-оксипиридин в составе препарата Мексидол® обеспечивает прямое антиоксидантное действие за счет нейтрализации свободных радикалов (супероксидного анион-радикала, гидроксил-радикала), препятствуя повреждению клеточных структур. Мексидол®, не обладая прооксидантным действием, повышает активность эндогенных антиоксидантных ферментов супероксиддисмутазы, глутатионпероксидазы, тем самым мобилизует процессы антиоксидантной защиты организма [3].
Стимулирует экспрессию редокс-чувствительного транскрипционного фактора Nrf2
Важным компонентом реализации антиоксидантного действия препарата Мексидол® в условиях гипоксии является его воздействие на транскрипционный фактор Nrf2. Известно, что на изменение соотношения восстановленных и окисленных SH-групп в белках реагирует редокс-чувствительный транскрипционный фактор NF-E2-related factor 2 (Nrf2). Его экспрессия повышается при развитии окислительного стресса, что способствует защите клетки от воздействия свободных радикалов. Доказано, что Мексидол® в условиях эксперимента способствует активации синтеза транскрипционного фактора Nrf2 и повышает его экспрессию в клетках коры лобной доли головного мозга животных [4]. Таким образом, доказанная стимуляция экспрессии редокс-чувствительного транскрипционного фактора Nrf2 препаратом Мексидол® является проявлением его мощного антиоксидантного действия.
Способность подавлять глутаматную эксайтотоксичность
Эксайтотоксичность – патологический процесс, приводящий к повреждению и гибели нервных клеток за счет чрезмерной стимуляции возбуждающими нейротрансмиттерами (такими, как глутамат). При ишемии характерно нарушение работы дыхательной цепи. При блокировании работы цикла Кребса, пируватдегидрогеназного комплекса, и активизации анаэробного гликолиза происходит накопление лактата в цитоплазме клеток и развитие ацидоза (уменьшения pH). Более того, анаэробный гликолиз не способен обеспечить необходимое количество АТФ для нормального функционирования клетки, что приводит к прогрессированию ишемии. Снижение уровня АТФ и накопление АФК приводит к нарушению работы ионных каналов и дестабилизации цитоплазматических мембран [5]. Происходит накопление во внеклеточном пространстве возбуждающих аминокислот – в частности глутамат, который активирует поступление внеклеточного кальция внутрь нейрона, что ведет к перегрузке клеток кальцием, активации протеолитических ферментов и образования нейронспецифической NO-синтазы. Последняя стимулирует выработку оксида азота, из которого может образовываться активная форма азота – пероксинитрит, что усиливает повреждение нейронов вследствие развития нитрозативного стресса и ведет к необратимому поражению нейронов и их гибели. Установлено, что Мексидол® in vitro подавляет развитие глутаматиндуцируемой нейротоксичности, что обрывает патологический каскад реакций, приводящих к разрушению клетки.
Вклад сукцинатоксидазного окисления
Гипоксия как типовой патологический процесс лежит в основе патогенеза широкого спектра заболеваний. Поэтому коррекция метаболических нарушений при гипоксии является важной задачей фармакотерапии. Уже после 30 минут ишемии потребность важнейших органов в сукцинате резко возрастает, его уровень в головном мозге увеличивается в 3,5 раза. Это связано с тем, что сукцинат в процессе окисления в цикле Кребса поддерживает работу дыхательной цепи при гипоксии. Вклад сукцинатоксидазного окисления в общее дыхание может достигать 65–85%. Сукцинат в составе препарата Мексидол® в период гипоксии поддерживает работу II комплекса дыхательной цепи митохондрий, который̆ обеспечивает образование до 80% АТФ при снижении концентрации кислорода [6]. Так реализуется энергокоррегирующий потенциал препарата Мексидол®.
Влияние на транскрипционный фактор, индуцируемый гипоксией (HIF-1)
Важнейшее значение в резистентности клеток к гипоксии играет транскрипционный фактор, индуцируемый гипоксией (HIF-1). HIF-1 – гетеродимерный белок, содержащий две субъединицы. В то время как β-субъединица является конститутивной, α-субъединица в нормоксических условиях подвергается постоянному разрушению (протеолизу), а в условиях гипоксии стабилизируется. Накопление HIF-1 при гипоксии приводит к активации транскрипции некоторых белков, способствующих выживанию клетки. К ним относятся гликолитические ферменты (альдолаза, пируваткиназа, лактатдегидрогеназа и др.), мембранные транспортеры глюкозы и лактата, регуляторы биогенеза (PPARGC1A) и аутофагии митохондрий (BNIP3), эритропоэтин, фактор роста эндотелия сосудов VEGF и др. Показано, что Мексидол® при острой гипоксической гипобарической гипоксии повышает количество α-субъединиц HIF в нейронах коры больших полушарий головного мозга, что вносит свой вклад в антигипоксическое действие препарата [7].
Взаимодействие с сукцинатными рецепторами SUCRN1 и влияние на фактор роста эндотелия сосудов VEGF
Результаты недавних исследований показали, что сукцинат является лигандом G-белоксопряженных рецепторов SUCRN1 (ранее известных как GPR91) и выполняет функцию первичного мессенджера. Предполагается, что взаимодействие сукцината, входящего в состав препарата Мексидол®, с сукцинатными рецепторами также оказывает антигипоксическое действие, регулируя высвобождение проангиогенных факторов и позволяя ограничивать размер инфаркта, например, после неонатальной гипоксии/ишемии [8]. Действуя через данные рецепторы, сукцинат также повышает экспрессию одного из основных проангиогенных факторов – фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) и ангиопоэтинов-1 и -2 [7].
Способность стимулировать митохондриогенез
Одной̆ из гипотез старения является свободнорадикальная гипотеза, согласно которой избыток свободных радикалов является лимитирующей детерминантой продолжительности жизни. Согласно В. П. Скулачеву, старение рассматривается как «медленный феноптоз, который запускается с помощью внутримитохондриальных активных форм кислорода», и «если построить кривые зависимости продолжительности жизни организма от количества свободных радикалов в митохондриях, то выясняется определенная закономерность: чем больше в клетке свободных радикалов, тем меньше мы живем». Таким образом, митохондриальная дисфункция, является ключевым патогенетическим звеном при старении и различных нейродегенеративных заболеваниях [9]. Препарат Мексидол®, оказывая антиоксидантное и антигипоксическое действие, а также активируя сукцинатные рецепторы за счет наличия в его молекуле янтарной кислоты, индуцирует церебральный митохондриогенез и устраняет митохондриальную дисфункцию. Таким образом, он влияет на ключевые патогенетические звенья развития нарушений при старении и нейродегенеративных заболеваниях.
Мембранопротекция
Показано, что при различных патологиях процессы перекисного окисления липидов и другие воздействия приводят к нарушению структурно-функционального состояния клеточной мембраны. Это приводит к ее деполяризации, увеличению вязкости липидного бислоя и изменению порогов чувствительности нейронов. Мексидол® повышает содержание полярных фракций липидов (фосфатидилсерина и фосфатидилинозита) и снижает соотношение холестерин/фосфолипиды, что свидетельствует о его липидрегулирующих свойствах; вызывает перемещение структурных переходов в область низких температур, т. е. уменьшается вязкость мембраны и увеличивается их текучесть; повышает соотношение липид–белок [10]. Так реализуется мембранопротективный эффект препарата Мексидол®.
Улучшает межнейрональное взаимодействие за счет модулирования активности ГАМК-А-рецепторов
При развитии гипоксии и оксидативного стресса происходит повреждение мембран клеток и внутримембранных белковых комплексов, например, рецепторов, что может приводить к развитию различных патологических состояний. Например, повреждение молекулы ГАМК-А-рецептора может приводить к развитию тревоги. Препарат Мексидол®, оказывая антиоксидантное, антигипоксическое и мембраностабилизирующее действие, модулирует и восстанавливает работу мембраносвязанных ферментов и рецепторных комплексов, в частности ГАМК-А (γ-аминомасляная кислота) – бензодиазепинового и ацетилхолинового [11].
История разработки
Мексидол®
Мексидол® – референтный (оригинальный) российский препарат, обладающий мощным противоишемическим действием, уникальная разработка ведущих ученых и клиницистов, отмеченная в 2003 году престижной премией Правительства РФ «За создание и внедрение в медицинскую практику антиоксидантных препаратов для лечения и профилактики цереброваскулярных болезней» [12].
За разработку теории цепных реакций, ключом которой служит начальная стадия образования свободного радикала, в 1956 году Николай Николаевич Семенов вместе с Сирилом Норманом Хиншелвудом был удостоен Нобелевской премии по химии «За исследование в области механизма химических реакций». Понимание механизмов образования свободных радикалов послужило основой создания концепции борьбы с тканевой ишемией и разработки препаратов, обладающих антиоксидантной и антигипоксантной активностью.
В начале 1980-х годов в ГУ НИИ фармакологии РАМН Л. Д. Смирнов и В. И. Кузьмин синтезируют молекулу 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат – это прорыв в истории отечественной нейропротекции. Под руководством академика РАМН А. В. Вальдмана выявлены фармакологические эффекты нового соединения, изучен механизм действия, выполнены доклинические исследования по токсикологии, фармакокинетике и фармакодинамике.
Этилметилгидроксипиридина сукцинат
Структурная формула
Ethylmethylhydroxypyridine succinate
История признания
правительства РФ
За разработку и внедрение препарата Мексидол® в клиническую практику группе специалистов в 2003 году присуждена премия Правительства РФ «За создание и внедрение в медицинскую практику антиоксидантных препаратов для лечения и профилактики цереброваскулярных болезней» [11].
«Russian Pharma Awards»
Мексидол® занял 1 место в номинации «Препарат выбора при лечении ишемических расстройств, вызванных спазмом сосудов головного мозга».
«Молекула жизни»
Мексидол® получил премию «Молекула жизни», впервые учрежденную Российским научным медицинским обществом терапевтов (РНМОТ). Препарат Мексидол® стал первым лауреатом премии в области фармацевтики, учрежденной старейшим и самым представительным профессиональным медицинским обществом.
Мексидол® занял 2 место в номинации «Российский бренд на розничном рынке».
«IQVIA Awards»
Мексидол® получил премию «IQVIA Awards» - «3 место Rx ритейл бренд в России»
Как применять Мексидол®?
Мексидол® эффективно применяется как у взрослых, так и у детей с 6 лет*. Информацию о показаниях к применению,
дозировках, длительности
лечения, способах введения препарата Мексидол® можно найти здесь.
* У детей с 6 лет применяются Мексидол® таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 125 мг.
Список литературы
- Воронина Т. А. Пионер антиоксидантной нейропротекции. 20 лет в клинической практике. РМЖ. 2016. №7. С. 434-438.
- Федин А. И. Клинические аспекты патогенетической терапии ишемии головного мозга. – М.: ООО «АСТ 345», 2022. – 32 с.: ил.
- Zhang L, Wang H. Targeting the NF-E2-Related Factor 2 Pathway: a Novel Strategy for Traumatic Brain Injury. Molecular Neurobiology. 2018;55(2):1773-1785.
- Якушева Е. Н., Мыльников П. Ю., Черных И. В., Щулькин А. В. Влияние мексидола на экспрессию транскрипционного фактора Nrf2 в коре больших полушарий головного мозга при экспериментальной ишемии. Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. 2018;118(5):63-67.
- Щулькин А. В. Влияние мексидола на развитие феномена эксайтотоксичности нейронов in vitro. Журнал неврологии и психиатрии, 2, 2012. С. 35-39.
- Щулькин А. В. Современные представления об антигипоксическом и антиоксидантном эффектах мексидола // Журнал неврологии и психиатрии, 12, 2018; Вып. 2. 87-93.
- Якушева Е. Н., Мыльников П. Ю., Черных И. В., Щулькин А. В. Влияние мексидола на экспрессию фактора, индуцируемого гипоксией HIF-1α, в коре больших полушарий головного мозга крыс при ишемии // Журнал неврологии и психиатрии, 10, 2017. С. 62-66.
- Приходько В. А., Селизарова Н. О., Оковитый С. В. Молекулярные механизмы развития гипоксии и адаптации к ней. Часть II. Архив патологии. 2021;83(3):62‑69.
- Кирова Ю. И., Шакова Ф. М., Германова Э. Л., Романова Г. А., Воронина Т. А. Влияние Мексидола на церебральный митохондриогенез в молодом возрасте и при старении // Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. 2020, т. 120, №1, с. 55-62.
- Еременко А. В. Роль мембранотропных свойств производных 3-оксипиридина в фармакологическом эффекте // Автореф. дисс. канд. биол. наук. М., 1986. 24 с.
- Воронина Т. А. Мексидол: основные нейропсихотропные эффекты и механизм действия // Фарматека. N 6. 2009. С. 28-31.
- Постановление Правительства РФ от 18.02.2003 №112 «О присуждении премий Правительства Российской Федерации 2002 года в области науки и техники».
- Воронина Т. А. Пионер антиоксидантной нейропротекции. 20 лет в клинической практике. РМЖ. 2016. №7. С. 434-438.
- Федин А. И. Клинические аспекты патогенетической терапии ишемии головного мозга. – М.: ООО «АСТ 345», 2022. – 32 с.: ил.
- Zhang L, Wang H. Targeting the NF-E2-Related Factor 2 Pathway: a Novel Strategy for Traumatic Brain Injury. Molecular Neurobiology. 2018;55(2):1773-1785.
- Якушева Е. Н., Мыльников П. Ю., Черных И. В., Щулькин А. В. Влияние мексидола на экспрессию транскрипционного фактора Nrf2 в коре больших полушарий головного мозга при экспериментальной ишемии. Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. 2018;118(5):63-67.
- Щулькин А. В. Влияние мексидола на развитие феномена эксайтотоксичности нейронов in vitro. Журнал неврологии и психиатрии, 2, 2012. С. 35-39.
- Щулькин А. В. Современные представления об антигипоксическом и антиоксидантном эффектах мексидола // Журнал неврологии и психиатрии, 12, 2018; Вып. 2. 87-93.
- Якушева Е. Н., Мыльников П. Ю., Черных И. В., Щулькин А. В. Влияние мексидола на экспрессию фактора, индуцируемого гипоксией HIF-1α, в коре больших полушарий головного мозга крыс при ишемии // Журнал неврологии и психиатрии, 10, 2017. С. 62-66.
- Приходько В. А., Селизарова Н. О., Оковитый С. В. Молекулярные механизмы развития гипоксии и адаптации к ней. Часть II. Архив патологии. 2021;83(3):62‑69.
- Кирова Ю. И., Шакова Ф. М., Германова Э. Л., Романова Г. А., Воронина Т. А. Влияние Мексидола на церебральный митохондриогенез в молодом возрасте и при старении // Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. 2020, т. 120, №1, с. 55-62.
- Еременко А. В. Роль мембранотропных свойств производных 3-оксипиридина в фармакологическом эффекте // Автореф. дисс. канд. биол. наук. М., 1986. 24 с.
- Воронина Т. А. Мексидол: основные нейропсихотропные эффекты и механизм действия // Фарматека. N 6. 2009. С. 28-31.
- Постановление Правительства РФ от 18.02.2003 №112 «О присуждении премий Правительства Российской Федерации 2002 года в области науки и техники».
ИНФОРМАЦИЯ ПРЕДНАЗНАЧЕНА ДЛЯ МЕДИЦИНСКИХ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ РАБОТНИКОВ. ДАННАЯ ИНФОРМАЦИЯ НЕ МОЖЕТ СЛУЖИТЬ ЗАМЕНОЙ КОНСУЛЬТАЦИИ ВРАЧА.
Источник фото и изображений shutterstock.com