- Многоцентровое исследование – исследование, которое проводится в большом количестве специализированных клинических центров;
- Рандомизированное - исследование, в котором происходит распределение пациентов на группы случайным образом.
- Двойное слепое плацебо-контролируемое — исследование, в котором распределение пациентов по группам (получающим препарат или плацебо) скрыто как от самих участников, так и от исследователей.
Исследование МИР при ишемическом инсульте
В рамках международного многоцентрового рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования МИР, проведенного в соответствии со стандартами GCP, продемонстрирована высокая терапевтическая ценность стратегии последовательного применения препаратов Мексидол® и Мексидол® ФОРТЕ 250 (этилметилгидроксипиридина сукцинат) в остром и раннем восстановительном периодах ишемического инсульта (ИИ), которая подтвердила клиническую обоснованность, продемонстрировав убедительную эффективность и высокий профиль безопасности [1][2].
Дизайн исследования
В исследование были рандомизированы 304 пациента-ITT-популяция/группа- (Intention to Treat) в возрасте от 40-75 лет. Исследуемые группы не различались по полу, возрасту, росту, массе тела, индексу массы тела участников. Популяция/группа РР (Per Protocol) согласно протоколу исследования, являлась основной для оценки эффективности, в нее были включены 279 рандомизированных пациентов: 141- в основной группе (1-я группа или группа Мексидол®) и 138- в группе плацебо (2-я группа или группа сравнения). Популяции РР для расчета некоторых вторичных точек эффективности составила 276 пациентов в связи с тем, что методология этих шкал не предусматривает оценку летальных исходов. Пациенты 1-й группы получали последовательную терапию препаратами: Мексидол®, раствор, в течение 10 дней по 500 мг 2 раза в сутки в/в капельно, с последующим переходом на прием таблеток Мексидол® ФОРТЕ 250 по 1 таблетке (250 мг) 3 раза в сутки в течение 60 дней. Пациенты группы сравнения получали плацебо по аналогичной схеме. Продолжительность курса лечения в обеих группах составила 70 (10+60) дней.
-
Схема исследования включала 5 контрольных этапов обследования и два телефонных звонка наблюдаемым
пациентам:
- Визит 1 (1-й день исследования),
- Визит 2 (11-й день, завершение курса инъекций, начало пероральной терапии),
- Визит 3 (40 день),
- Визит 4 (71 день исследования, завершение пероральной терапии),
- Активные телефонные звонки (телевизиты) пациентам производились между 2-м и 3-м, 3-м и 4-м визитами.
Критерии эффективности
К первичному критерию эффективности относилась величина изменения результатов оценки состояния пациента (Δ) по модифицированной шкале Ренкина (mRS) (позволяет оценить степень нарушения жизнедеятельности (инвалидизации), независимости и исходов реабилитации) на момент окончания терапии относительно исходного уровня.
При анализе вторичных критериев эффективности за основу брались результаты тестирования по шкалам на момент окончания парентерального этапа и всего курса терапии:
- Δ по шкале mRS на момент окончания парентерального курса терапии относительно исходного уровня;
- Доля инвалидизированных пациентов (3 балла и более по шкале mRS) на момент окончания парентерального курса терапии;
- Доля инвалидизированных пациентов (3 балла и более по шкале mRS) на момент окончания терапии;
- Доля пациентов с оценкой 0—1 балл по шкале mRS на момент окончания парентерального курса терапии;
- Доля пациентов с оценкой 0—1 балл по шкале mRS на момент окончания терапии;
- Δ по шкале NIHSS на момент окончания парентерального курса терапии относительно исходного уровня;
- Δ по шкале национальных институтов здоровья (NIHSS) (характеризует степень выраженности неврологического дефицита) на момент окончания терапии относительно исходного уровня;
- Δ по индексу мобильности Ривермид на момент окончания парентерального курса терапии;
- Δ по индексу мобильности Ривермид (оценивает показатели мобильности пациентов после перенесенного инсульта) на момент окончания терапии относительно исходного уровня;
- Δ по шкале MoCA на момент окончания парентерального курса терапии относительно исходного уровня;
- Δ по шкале MoCA на момент окончания терапии относительно исходного уровня;
- Δ по шкале HADS на момент окончания парентерального курса терапии относительно исходного уровня;
- Δ по шкале тревоги и депрессии (HADS) на момент окончания терапии относительно исходного уровня.
Безопасность лечения: оценка безопасности и переносимости проводилась на протяжении всего исследования (с момента первого применения исследуемых препаратов/плацебо) по данным физикального осмотра; общеклинического, биохимического анализов крови, коагулограммы, общего анализа мочи, ЭКГ, частоте и выраженности нежелательных явлений.
Результаты
Величина изменения результатов оценки состояния пациента (∆) по шкале mRS к завершению терапии относительно исходного
(4 визит)
Δ по шкале mRS
Мексидол®
Плацебо
n=279
При анализе результатов по первичному критерию эффективности было установлено, что в группе терапии препаратами Мексидол® и Мексидол® ФОРТЕ 250 показано достоверное улучшение жизнедеятельности и уменьшение функциональных нарушений по сравнению с плацебо.
Среднее изменение показателя к концу терапии в группе Мексидол® равнялось –2,45 (95% ДИ –2,698 — –2,323) балла, а в группе плацебо –2,01 (95% ДИ –2,246 — –1,869) балла.
Разница между группами составила –0,432 (p=0,003), что подтвердило превосходство в эффективности терапии с применением препаратов
Мексидол® и Мексидол® ФОРТЕ 250 над плацебо по величине Δ по шкале mRS на этапе завершения исследования пациентами.
Мексидол® на 21% превосходит плацебо в отношении уменьшения ограничений жизнедеятельности и степени инвалидизации.
Длительная последовательная терапия препаратами Мексидол® и Мексидол® ФОРТЕ 250 достоверно улучшает функциональные исходы и снижает инвалидизацию у пациентов после перенесенного ишемического инсульта.
Доля инвалидизированных пациентов (3 балла и более по шкале mRS) к завершению терапии
NNT = 17,9
NNT = 7,9
ОШ = 0,79
ОШ = 0,47
Мексидол®
Плацебо
На визите 2 число инвалидизированных пациентов составило 81 (57%) в основной группе и 87 (63%) в группе плацебо (p=0,4), в то время как к визиту 4 число инвалидизированных пациентов сократилось в основной группе до 22 (16%), а в группе плацебо до 39 (28%) (p=0,016).
Выявленные к визиту 4 различия также подтвердились значениями NNT в отношении инвалидизации, которые на визитах 2 и 4 составили 17,9 и 7,9 соответственно, а ОШ — 0,79 и 0,47 соответственно.
Подтверждено положительное влияние последовательной терапии препаратами Мексидол® и Мексидол® ФОРТЕ 250 на показатели функционального состояния пациентов при оценке по шкале mRS в сравнении с плацебо. Данная терапия достоверно уменьшает ограничения жизнедеятельности и степень инвалидизации пациентов после перенесенного ИИ.
Риск умеренной и выраженной инвалидизации в основной группе, с применением последовательной терапии препаратами Мексидол®и Мексидол® ФОРТЕ 250, ниже на 53% в сравнении с плацебо.
Примечания:
▼
NNT (Number Needed to Treat) показывает среднее количество пациентов, которых
необходимо
пролечить, чтобы предотвратить один неблагоприятный исход или достичь одного
благоприятного
результата по сравнению с контрольной группой. Идеальное значение NNT равно 1,
что означает
абсолютную эффективность лечения (каждый пациент получает пользу), а чем выше
NNT, тем менее
эффективно лечение. Нахождение NNT в диапазоне от 5 до 15 является признаком
позитивного
влияния лечения на здоровье человека.
Отношение шансов (ОШ) - отношение возникновения события в одной группе к шансам
его
возникновения в другой группе; шансы определялись как отношение вероятности
события к
вероятности его отсутствия. Если ОШ >1 — это указывает на положительную связь;
если ОШ <1 —
на отрицательную; если ОШ=1 — связь отсутствует.
Длительная последовательная терапия препаратами Мексидол® и Мексидол® ФОРТЕ 250, снижает риск инвалидизации в 2,2 раза в сравнении с плацебо.
Доля пациентов с оценкой 0-1 балл по шкале mRS к завершению терапии
NNT = 5,3
ОШ = 2,2
0 - 1 баллов по шкале mRS
2 и более баллов по шкале mRS
В клинической практике крайне важной является информация о частоте благоприятных функциональных исходов ИИ к концу наблюдения (оценка по МШР 0–1). В основной группе доля подобных случаев составила 60,3% (n = 85), тогда как в группе плацебо — только 41,3% (n = 57). Различия между группами были статистически значимыми (p = 0,002).
Определение ОШ показывает, что назначение исследуемых препаратов в 2,2 раза увеличивает шансы благоприятного исхода после перенесенного ишемического инсульта в сравнении с плацебо (ОШ 2,157, 95% ДИ 1,337 — 3,479, p <0,001).
Кроме того, показатель NNT- 5,3 свидетельствует о том, что при применении длительной последовательной терапии препаратами Мексидол® и Мексидол® ФОРТЕ 250, приблизительно у каждого пятого пациента с инсультом средней степени тяжести возможно достижение высокой функциональной независимости (0–1 балл по МШР) к окончанию терапии.
Длительная последовательная терапия препаратами Мексидол® и Мексидол® ФОРТЕ 250 приводит к достоверному снижению доли пациентов с инвалидизацией и увеличению доли пациентов, не имеющих ограничений жизнедеятельности, в сравнении с плацебо.
Соотношение пациентов с разной степенью функциональных нарушений (согласно mRS)
Нет ограничений жизнедеятельности mRS 0 - 1
Легкие ограничения жизнедеятельности mRS 2
Значительная степень инвалидизации mRS ≥ 3
Распределение долей инвалидизированных и способных к самообслуживанию пациентов (≥3 и 0-1 баллов по шкале mRs соответственно) в начале терапии и после окончания курса длительной последовательной терапии препаратами Мексидол® и Мексидол® ФОРТЕ 250.
Доля пациентов с отсутствием неврологического дефицита по шкале NIHSS к завершению терапии
NNT = 8,2
ОШ = 3,88
0 баллов по шкале NIHSS
1 и более баллов по шкале NIHSS
На визите 4 число пациентов, у которых отсутствовали клинические признаки инсульта (0 баллов по шкале NIHSS) имели 24 (17%) пациента в основной группе и 7 (5,1%) — в группе плацебо (различия статистически значимы).
Длительная последовательная терапия препаратами Мексидол® и Мексидол® ФОРТЕ 250 в 3,9 раза увеличивает шансы полного восстановления неврологического статуса и отсутствия неврологического дефицита к окончанию терапии в сравнении с плацебо (ОШ 3,876, 95% ДИ 1,610 — 9,331, p = 0,001).
Показатель NNT составил 8,2, что соответствует полному регрессу неврологической симптоматики по шкале NIHSS у каждого восьмого пациента с исходно умеренной и средней степенью выраженности неврологического дефицита.
Результаты исследования по шкале NIHSS позволяют заключить, что применение у пациентов последовательной схемы терапии препаратами Мексидол® и Мексидол® ФОРТЕ 250 в сочетании со стандартной терапией в остром и раннем восстановительном периодах ишемического инсульта позволяет достоверно уменьшить выраженность неврологического дефицита.
Длительная последовательная терапия препаратами Мексидол® и Мексидол® ФОРТЕ 250 достоверно повышает долю пациентов без неврологического дефицита в сравнении с плацебо.
Медиана изменения баллов по индексу Ривермид
Число пациентов, у которых отсутствовали нарушения мобильности (14 баллов и более по индексу Ривермид)
NNT = 4,6
ОШ = 2,51
Мексидол®
Плацебо
Медианное увеличение оценки по индексу Ривермид на этапе окончания парентеральной терапии в сравнении с исходным уровнем составило 6 баллов в основной группе и 5 — в группе плацебо (p=0,3), а после завершения полного курса терапии — 10 и 9 баллов соответственно (p=0,014). Применение последовательной терапии препаратами Мексидол® и Мексидол® ФОРТЕ 250 приводит к статистически значимому улучшению мобильности пациентов.
На визите 2 число пациентов, у которых отсутствовали нарушения мобильности (14 баллов и более по индексу мобильности Ривермид), составило 20 (14,2%) в основной группе и 24 (17,4%) в группе плацебо (p=0,478), а на визите 4 оценка (14 баллов и более по индексу мобильности Ривермид) имелась у 99 (70,2%) пациентов, получавших Мексидол®, и у 68 (49,3%) — получавших плацебо (p=0,002), что соответствует NNT=4,6 и ОШ=2,51 (95% ДИ 1,53—4,15). Последовательная терапия с применением препаратов Мексидол® и Мексидол® ФОРТЕ 250.
Таким образом, длительная последовательная терапия ИИ препаратами Мексидол® и Мексидол® ФОРТЕ 250 в 2,5 раза достоверно увеличивает шансы регресса двигательного дефицита и достижения функциональной независимости у постинсультных пациентов в сравнении с плацебо.
Длительная последовательная терапия препаратами Мексидол® и Мексидол® ФОРТЕ 250 достоверно повышает активность и мобильность в сравнении с плацебо.
Медиана изменения баллов по шкале МоСА
Медианные изменения оценки по шкале MoCA на этапе окончания парентеральной терапии в сравнении с исходным уровнем составили 3 балла в основной группе и 2 балла в группе плацебо (p=0,2), а после завершения полного курса терапии — 4 и 3 балла соответственно (p=0,052).
Результаты продемонстрировали тенденцию к превосходству терапии препаратами Мексидол® и Мексидол® ФОРТЕ 250 над плацебо у пациентов с ИИ. Следовательно, последовательная терапия препаратами Мексидол® и Мексидол® ФОРТЕ 250 положительно влияет на уровень когнитивного функционирования пациентов, перенесших ИИ.
Длительная последовательная терапия препаратами Мексидол® и Мексидол® ФОРТЕ 250 снижает когнитивный дефицит у пациентов в остром и раннем восстановительном периодах ишемического инсульта.
Данные по зарегистрированным нежелательным явлениям
Мексидол®
Плацебо
Количество зарегистрированных НЯ
1 - нежелательные явления (НЯ)
2 - серьезные нежелательные явления (СНЯ)
В ходе исследования зарегистрировано 85 нежелательных явлений (НЯ), включая 10 серьёзных НЯ (СНЯ), из которых 6 (60%) в основной группе и 4 (40%) в группе плацебо. НЯ выявлены у 35 (23%) пациентов в каждой группе (основная группа — 42 НЯ, плацебо — 43 НЯ), без статистически значимых различий по частоте возникновения (p=1,000). Относительный риск развития НЯ в основной группе по сравнению с плацебо составил 1,00 (95% ДИ: 0,66; 1,51). Большинство НЯ имели лёгкую (основная группа — 16 (38%), плацебо — 18 (42%)) или умеренную (основная группа — 21 (50%), плацебо — 24 (56%)) степень тяжести. Также подтверждена хорошая переносимость длительной последовательной терапии препаратами Мексидол® и Мексидол® ФОРТЕ 250 и сочетаемость с препаратами базовой терапии.
Последовательная терапия препаратами Мексидол® и Мексидол® ФОРТЕ 250 показывает благоприятный профиль безопасности и хорошую сочетаемость с препаратами базовой терапии.
Выводы
В результате проведенного проспективного международного многоцентрового рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования доказано превосходство длительной последовательной терапии препаратами Мексидол® (раствор для внутривенного и внутримышечного введения, 50 мг/мл) и Мексидол® ФОРТЕ 250 (таблетки, покрытые пленочной оболочкой 250 мг) над плацебо у пациентов в остром и раннем восстановительном периодах ишемического инсульта.
Данная последовательная схема терапии препаратами Мексидол® и Мексидол® ФОРТЕ 250 в дополнение к базовой терапии ИИ, достоверно улучшает функциональные исходы, что подтверждается следующими показателями:
- Достоверное уменьшение ограничений жизнедеятельности и уменьшение инвалидизации (по шкале mRS).
- Существенное уменьшение выраженности неврологического дефицита (по шкале NIHSS).
- Значимое повышение мобильности и двигательной активности (по индексу Ривермид).
- Положительное влияние на когнитивные функции (по шкале MoCA).
Длительная последовательная терапия препаратами Мексидол® и Мексидол® ФОРТЕ 250 при инфаркте мозга (ишемическом инсульте) достоверно уменьшает степень неврологического дефицита и улучшает восстановление неврологических функций, а также улучшает функциональный исход и снижает инвалидизацию.
Список литературы
- Шамалов Н.А., Федин А.И., Рахимбаева Г.С., Нургужаев Е.С., Хасанова Д.Р., Соловьева Э.Ю., Мельникова Е.В., Янишевский С.Н., Машин В.В., Пизова Н.В., Повереннова И.Е., Чуприна С.Е., Агафьина А.С., Рошковская Л.В. Результаты международного многоцентрового рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования оценки эффективности и безопасности последовательной терапии препаратом этилметилгидроксипиридина сукцината пациентов в остром и раннем восстановительном периодах ишемического инсульта (МИР). Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2025;125(8 вып. 2):40–53. https://doi.org/10.17116/jnevro202512508240
- Кольцов И.А., Щукин И.А., Фидлер М.С., Глухарева А.П., Чубыкин В.И. Мультимодальная антиоксидантная терапия при ишемическом инсульте: от результатов исследования МИР к клинической практике. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2025;125(12 2):64–71. https://doi.org/10.17116/jnevro202512512264
ИНФОРМАЦИЯ ПРЕДНАЗНАЧЕНА ДЛЯ МЕДИЦИНСКИХ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ РАБОТНИКОВ. ДАННАЯ ИНФОРМАЦИЯ НЕ МОЖЕТ СЛУЖИТЬ ЗАМЕНОЙ КОНСУЛЬТАЦИИ ВРАЧА.
Источник фото и изображений shutterstock.com