Басты бет \ Дәлелді медицина \ Гемисфериялық ишемиялық инсульт кезіндегі MIR зерттеуі


ишемиялық инсульт кезіндегі MIR зерттеуі

Мексидол® препараты ишемиялық инсульттің (IHS) жедел және ерте қалпына келу кезеңдеріндегі науқастарда этилметилгидроксипиридин сукцинатымен тізбекті терапияның тиімділігі мен қауіпсіздігін бағалайтын халықаралық көп орталықты, рандомизацияланған, қос соқыр, плацебо-бақыланатын зерттеуде жоғары тиімділік пен қауіпсіздік дәрежесін көрсетті, ол GCP (Жақсы клиникалық тәжірибе) стандарттарына сәйкес жүргізілді [1].


  • Көптежай оқу - мамандандырылған клиникалық орталықтардың көпшілігінде жүзеге асырылатын зерттеу;
  • Кездейсоқ – пациенттер кездейсоқ топтарға бөлінетін зерттеу;
  • Қос соқыр, плацебо-бақыланатын зерттеу – зерттеуші дәрігер де, пациент те пациенттің зерттеу препаратын немесе плацебоны қабылдап жатқанын білмейтін зерттеу.

Зерттеудің мақсаты келесі режим бойынша Mexidol® препаратымен ұзақ мерзімді тізбекті терапияның тиімділігі мен қауіпсіздігін бағалау болды: Mexidol ерітіндісін көктамыр ішіне тамшылатып, 10 күн бойы тәулігіне 1000 мг (тәулігіне 2 рет 500 мг) дозада, содан кейін жаңадан диагноз қойылған гемисфериялық ишемиялық инсультпен (ICD-10 кодтары: I63 «Ми инфарктісі»: I63.0–I63.9) ауыратын науқастарға 48 сағаттан аспайтын уақыт ішінде Mexidol® FORTE 250 таблеткасын, 1 таблеткадан (250 мг) күніне 3 рет 60 күн бойы қабылдау.

Зерттеу дизайны

Зерттеуге 40 жастан 75 жасқа дейінгі барлығы 304 пациент (ITT популяциясы) кездейсоқ таңдалды. Зерттеу топтары жынысы, жасы, бойы, дене салмағы немесе дене салмағы индексі бойынша ерекшеленбеді. Зерттеу хаттамасына сәйкес, тиімділікті бағалау үшін негізгі популяция PP болды; оған 279 кездейсоқ таңдалған пациент кірді: негізгі топта 141 және плацебо тобында 138. Екінші реттік тиімділіктің кейбір соңғы нүктелерін есептеу үшін PP популяциясы 276 пациент болды, себебі бұл шкалалардың әдіснамасы өлім-жітімді бағалауды көздемейді. 1
-ші топтағы пациенттер тізбекті терапия алды: Mexidol® 10 күн бойы, күніне екі рет 500 мг көктамыр ішіне тамшылатып, содан кейін 60 күн бойы күніне 3 рет 1 таблетка (250 мг) Mexidol FORTE 250 таблеткасын қабылдады, 2-ші топтағы пациенттер ұқсас схема бойынша плацебо алды. Mexidol® және Mexidol FORTE 250 препаратымен емдеу курсының ұзақтығы 70 (10+60) күнді құрады.

Параллель топтардағы перспективалық, көп орталықты, рандомизацияланған, қос соқыр, салыстырмалы зерттеу
    Зерттеу схемасы 5 бақылау кезеңдері және пациенттерге екі телефон қоңыраулары кірді:
  • 1-ге бару (зерттеудің 1-ші күні),
  • 2-кездесу (11-ші күн, инъекция курсының аяқталуы, ішу арқылы қабылдаудың басталуы),
  • 3-ші келу (40-шы күн),
  • 4-кездесу (71-ші зерттеу күні, ішу арқылы қабылдау терапиясының аяқталуы),
  • Пациенттерге белсенді телефон қоңыраулары (телевизиялық кездесулер) 2-ші және 3-ші, 3-ші және 4-ші кездесулер арасында жасалды.

Тиімділік критерийлері

Негізгі тиімділік критерийі терапия соңында бастапқы деңгейге қатысты өзгертілген Ранкин шкаласын (mRS) (мүгедектік дәрежесін, тәуелсіздігін және оңалту нәтижелерін бағалауға мүмкіндік беретін)

Екінші реттік тиімділік критерийлерін талдаған кезде парентеральды кезеңнің соңындағы шкала бойынша тестілеу нәтижелері және терапияның бүкіл курсы негіз ретінде алынды:

  • Δ бастапқы деңгейге қатысты парентеральды терапия курсының соңында mRS шкаласы бойынша;
  • Парентеральды терапия курсының соңында мүгедек пациенттердің үлесі (mRS шкаласы бойынша 3 немесе одан да көп балл);
  • Терапия соңында мүгедек пациенттердің үлесі (mRS шкаласы бойынша 3 немесе одан көп балл);
  • Парентеральды терапия курсының соңында mRS шкаласы бойынша 0-1 балл алған пациенттердің үлесі;
  • Терапия соңында mRS шкаласы бойынша 0-1 балл алған науқастардың үлесі;
  • Δ бастапқы деңгейге қатысты парентеральды терапия курсының соңында NIHSS шкаласы бойынша;
  • Δ Ұлттық денсаулық сақтау институттарының симптомдар шкаласы (NIHSS) бойынша (неврологиялық тапшылықтың ауырлығын сипаттайды) терапия соңында бастапқы деңгейге қатысты;
  • Парентеральды терапия курсының соңында Ривермид мобильділік индексіне сәйкес Δ;
  • Δ Ривермид мобильділік индексі бойынша (инсульттан кейінгі науқастардың мобильділік көрсеткіштерін бағалайды) терапия соңында бастапқы деңгейге қатысты;
  • бастапқы деңгейге қатысты парентеральды терапия курсының соңында MoCA шкаласы бойынша Δ;
  • Терапияның соңында бастапқы деңгейге қатысты MoCA шкаласы бойынша Δ;
  • Δ бастапқы деңгейге қатысты парентеральды терапия курсының соңында HADS шкаласы бойынша;
  • Терапия соңында бастапқы деңгейге қатысты мазасыздық және депрессия шкаласы (HADS) бойынша Δ.

Емдеу қауіпсіздігі: қауіпсіздік пен көтерімділік зерттеу барысында (зерттеу препаратын/плацебоны алғаш енгізген сәттен бастап) физикалық тексеру деректеріне; жалпы клиникалық және биохимиялық қан анализіне, коагулограммаға, жалпы зәр анализіне, ЭКГ-ға, жағымсыз әсерлердің жиілігі мен ауырлығына сүйене отырып бағаланды.

Нәтижелер

Мексидолмен және Мексидол FORTE 250 препаратымен ұзақ мерзімді тізбекті терапия плацебомен салыстырғанда пациенттерде өмірлік белсенділіктің шектелуін және мүгедектік дәрежесін төмендетуге көмектеседі.

Пациенттің жағдайын бағалау нәтижелерінің өзгеру шамасы (∆) терапия соңында бастапқы деңгейге қатысты mRS шкаласы бойынша анықталады (4-кезең)

Негізгі тиімділік критерийі бойынша нәтижелерді талдаған кезде, Мексидол терапия тобында плацебомен салыстырғанда тіршілік белсенділігінің статистикалық тұрғыдан айтарлықтай жақсарғаны және ауру белгілері мен функционалдық бұзылулардың азайғаны анықталды.

Мексидол тобындағы терапияның соңына қарай индикатордың орташа өзгерісі –2,45 (95% сенімділік аралығы –2,698-ден –2,323-ке дейін) ұпайды, ал плацебо тобындағы –2,01 (95% сенімділік аралығы –2,246-дан –1,869-ға дейін) ұпайды құрады.

Топтар арасындағы айырмашылық -0,432 (p=0,003) болды, бұл дәрілік заттарды қолдану арқылы терапияның тиімділігін растады.

Mexidol+ Пациенттер жүргізген зерттеудің соңында mRS шкаласы бойынша Δ бойынша плацебодан жоғары Mexidol FORTE 250.

Мексидол өмірлік белсенділіктің шектеулерін және мүгедектік дәрежесін төмендетуде плацебодан 21%-ға артық.

Мексидолмен және Мексидол FORTE 250 препаратымен ұзақ мерзімді тізбекті терапия плацебомен салыстырғанда пациенттерде ауыр мүгедектік қаупін азайтуға көмектеседі.

Екінші реттік тиімділік критерийлерінің бірі терапия соңында мүгедек пациенттердің үлесі болды (mRS шкаласы бойынша 3 немесе одан көп балл).

Терапия соңында мүгедек пациенттердің үлесі (mRS шкаласы бойынша 3 немесе одан көп балл)

2-қабылдау кезінде мүгедек пациенттер саны негізгі топта 81 (57%) және плацебо тобында 87 (63%) болды (p=0,4), ал 4-қабылдау кезінде мүгедек пациенттер саны негізгі топта 22-ге (16%), ал плацебо тобында 39-ға (28%) дейін төмендеді (p=0,016).

4-ші қабылдауда анықталған айырмашылықтар мүгедектік бойынша NNT мәндерімен де расталды, олар 2 және 4 қабылдауларда сәйкесінше 17,9 және 7,9 құрады, ал OR сәйкесінше 0,79 және 0,47 болды.

Мексидолмен емдеу кезінде ауыр мүгедектік қаупі салыстыру тобымен салыстырғанда 53%-ға төмен.

Ескерту:
Емдеу үшін қажетті сан (ЕСҚ) бақылау тобымен салыстырғанда бір жағымсыз нәтиженің алдын алу немесе бір қолайлы нәтижеге қол жеткізу үшін емделуі қажет пациенттердің орташа санын көрсетеді. ЕСҚ-ның идеалды мәні 1-ге тең, бұл емдеудің абсолютті тиімді екенін білдіреді (әр пациентке пайдасы тиеді), ал ЕСҚ неғұрлым жоғары болса, емдеу соғұрлым тиімді болмайды. ЕСҚ 5-тен 15-ке дейінгі диапазондағы нәтиже емнің адам денсаулығына оң әсерін көрсетеді.
Ықтималдық коэффициенті (ОР) - бұл бір топтағы оқиғаның пайда болу ықтималдығының екінші топтағы оқиғаның пайда болу ықтималдығына қатынасы; ықтималдықтар оқиғаның пайда болу ықтималдығының оның болмауы ықтималдығына қатынасы ретінде анықталды. Егер ЕСҚ > 1 болса, бұл оң байланысты білдіреді; егер ЕСҚ < 1 болса, теріс байланысты білдіреді; егер ЕСҚ = 1 болса, ешқандай байланыстың болмауы.

Мексидолмен және Мексидол FORTE 250 препаратымен ұзақ мерзімді тізбекті терапия кезінде мүгедектіктің болмауы ықтималдығы плацебомен салыстырғанда 2,2 есе артады.

69-73 күнде mRS шкаласы бойынша 0-1 балл алған науқастардың үлесі

Клиникалық тәжірибеде бақылау соңында ИС-тің қолайлы функционалдық нәтижелерінің жиілігі туралы ақпарат (MSR ұпайы 0-1) өте маңызды. Зерттеу тобында мұндай жағдайлардың үлесі 60,3% (n = 85), ал плацебо тобында тек 41,3% (n = 57) болды. Топтар арасындағы айырмашылықтар статистикалық тұрғыдан маңызды болды (p = 0,002).

OR-дің пост-хок есептеуі зерттелетін препаратты енгізу плацебомен салыстырғанда қолайлы нәтиже алу мүмкіндігінің 2,2 есе артуымен байланысты екенін көрсетті (OR 2,157, 95% сенімділік аралығы 1,337–3,479, p < 0,001).

Сонымен қатар, NNT мәні 5,3 деп есептелді, бұл препарат бастапқы NIHSS көрсеткіші 9-15 балл болатын пациенттерге тағайындалған кезде, олардың шамамен бестен бірі 69-73 күндері функционалдық тәуелсіздіктің жоғары дәрежесіне (MRS бойынша 0-1 балл) қол жеткізе алатынын көрсетеді.

Mexidol және Mexidol FORTE 250 препаратымен ұзақ мерзімді тізбекті терапия мүгедектіктің айтарлықтай дәрежесі бар науқастардың үлесін азайтуға және өмірлік белсенділігінде шектеулер жоқ науқастардың үлесін айтарлықтай арттыруға көмектеседі.

Функционалдық бұзылулардың әртүрлі дәрежелері бар науқастардың үлесі (mRS бойынша)

Терапияның басында және Mexidol және Mexidol FORTE 250 препаратымен ұзақ мерзімді тізбекті терапия курсы аяқталғаннан кейін мүгедек және өзін-өзі күте алатын пациенттердің үлестерінің бөлінуі (mRs шкаласы бойынша сәйкесінше ≥3 және 0-1 балл).

Mexidol және Mexidol FORTE 250 препараттарымен ұзақ мерзімді тізбекті терапия плацебомен салыстырғанда гемисфериялық ишемиялық инсультпен ауыратын науқастардың үлесін айтарлықтай азайтуға көмектеседі.

Скринингтік тексеру кезінде орташа немесе орташа ИС (NIHSS шкаласы бойынша 5-15 балл) бар науқастардың саны негізгі топта 143 (100%) және плацебо тобында 140 (100%) болды.

Терапия аяқталған кезде NIHSS шкаласы бойынша 5-15 балл алған науқастар саны зерттеу тобында 20 (14,2%) және плацебо тобында 38 (28%) болды (статистикалық тұрғыдан маңызды айырмашылықтар). 4-ші кездесуде инсульттің клиникалық белгілері жоқ (NIHSS шкаласы бойынша 0) науқастар саны зерттеу тобында 24 (17%) және плацебо тобында 7 (5,1%) болды (статистикалық тұрғыдан маңызды айырмашылықтар).

Mexidol және Mexidol FORTE 250 препараттарымен ұзақ мерзімді тізбекті терапия плацебомен салыстырғанда қалдық неврологиялық тапшылығы жоқ пациенттердің үлесін айтарлықтай арттырады.

NIHSS шкаласы бойынша 69-73 күнде 0 балл алған пациенттердің үлесі

Қосымша пост-хок талдауы негізгі топта тізбекті терапиямен бірге 69-73 күндері қалдық неврологиялық тапшылықтың болмауы мүмкіндігі плацебомен салыстырғанда 3,9 есеге артқанын көрсетті (OR 3,876, 95% CI 1,610–9,331, p = 0,001).

NNT көрсеткіші 8,2 құрады, бұл бастапқыда орташа және орташа дәрежедегі неврологиялық тапшылығы бар шамамен әрбір сегізінші науқаста NIHSS шкаласы бойынша неврологиялық симптомдардың 69-73 күнге тізбекті терапия аясында толық регрессиясына сәйкес келеді.

NIHSS шкаласы бойынша зерттеу нәтижелері ишемиялық инсульттің жедел және ерте қалпына келу кезеңдерінде Мексидолды стандартты терапиямен бірге қолдану бұл науқастарда неврологиялық тапшылықтың ауырлығын айтарлықтай төмендетуі мүмкін деген қорытынды жасауға мүмкіндік береді.

Ескерту:
Емдеу үшін қажетті сан (ЕСҚ) бақылау тобымен салыстырғанда бір жағымсыз нәтиженің алдын алу немесе бір қолайлы нәтижеге қол жеткізу үшін емделуі қажет пациенттердің орташа санын көрсетеді. ЕСҚ-ның идеалды мәні 1-ге тең, бұл емдеудің абсолютті тиімді екенін білдіреді (әр пациентке пайдасы тиеді), ал ЕСҚ неғұрлым жоғары болса, емдеу соғұрлым тиімді болмайды. ЕСҚ 5-тен 15-ке дейінгі диапазондағы нәтиже емнің адам денсаулығына оң әсерін көрсетеді.
Ықтималдық коэффициенті (ОР) - бұл бір топтағы оқиғаның пайда болу ықтималдығының екінші топтағы оқиғаның пайда болу ықтималдығына қатынасы; ықтималдықтар оқиғаның пайда болу ықтималдығының оның болмауы ықтималдығына қатынасы ретінде анықталды. Егер ЕСҚ > 1 болса, бұл оң байланысты білдіреді; егер ЕСҚ < 1 болса, теріс байланысты білдіреді; егер ЕСҚ = 1 болса, ешқандай байланыстың болмауы.

Mexidol және Mexidol FORTE 250 препаратымен ұзақ мерзімді тізбекті терапия плацебомен салыстырғанда пациенттерде белсенділік пен қозғалғыштықтың айтарлықтай артуына ықпал етеді.

Ривермид индексі бойынша ұпайлардағы медиана өзгерісі
Қозғалыс бұзылыстары жоқ пациенттер саны (Ривермид индексінің ұпайы 14 немесе одан жоғары)

Парентеральды терапияның соңында Ривермид индексі ұпайының бастапқы деңгеймен салыстырғандағы орташа өсуі негізгі топта 6 ұпай және плацебо тобында 5 ұпайды құрады (p=0,3), ал терапияның толық курсы аяқталғаннан кейін сәйкесінше 10 және 9 ұпайды құрады (p=0,014).

2-қабылдау кезінде қозғалғыштығы бұзылмаған (Ривермид мобильділік индексі бойынша 14 балл немесе одан көп) пациенттердің саны негізгі топта 20 (14,2%) және плацебо тобында 24 (17,4%) болды (p=0,478), ал 4-қабылдау кезінде Ривермид мобильділік индексі бойынша 14 балл немесе одан көп балл Мексидол қабылдаған 99 (70,2%) пациентте және плацебо алған 68 (49,3%) пациентте болды (p=0,002).

4-ші сапарда Ривермид мобильділік индексі бойынша 14 немесе одан жоғары баллға жету үшін NNT 4,6 болды, ал осы соңғы нүктеге жету үшін OR 2,51 болды (95% CI 1,53–4,15; p=0,002).

Ишемиялық инсультті кешенді тізбекті терапияда Мексидол мен Мексидол FORTE 250 қолдану терапия аяқталғаннан кейін негізгі функциялардың қалпына келуін және науқастың қозғалыс белсенділігі мен тәуелсіздігінің артуын қамтамасыз етеді.

Мексидолмен және Мексидол FORTE 250 препаратымен ұзақ мерзімді тізбекті терапия ишемиялық инсульттің жедел және ерте қалпына келу кезеңдеріндегі науқастарда когнитивті функцияларды жақсартуға көмектеседі.

MoCA ұпайларындағы медианалық өзгеріс

Парентеральды терапияның соңында бастапқы деңгеймен салыстырғанда MoCA ұпайындағы медианалық өзгерістер негізгі топта 3 ұпай және плацебо тобында 2 ұпай болды (p=0,2), ал терапияның толық курсы аяқталғаннан кейін сәйкесінше 4 және 3 ұпай болды (p=0,052).

Нәтижелер ишемиялық инсультпен ауыратын науқастарда Mexidol және Mexidol FORTE 250 терапиясының плацебоға қарағанда артықшылыққа беталысын көрсетті. Демек, Mexidol және Mexidol FORTE 250 терапиясымен бірізді терапия ишемиялық инсультпен ауыратын науқастардың когнитивті функциясына оң әсер етеді.

Mexidol және Mexidol FORTE 250 препараттарымен ұзақ мерзімді тізбекті терапия плацебоға ұқсас қауіпсіздік профильдерін көрсетеді.

Хабарланған жағымсыз әсерлер туралы деректер

Бұл зерттеуде 85 жағымсыз әсер (ЖЖӘ) тіркелді, оның ішінде 10 күрделі ЖЖӘ (ЖЖӘ) (негізгі топта 6 (60%) ЖЖӘ және плацебо тобында 4 (40%)). ЖЖӘ негізгі топтағы 35 (23%) пациентте (барлығы 42 ЖЖӘ) және плацебо тобында 35 (23%) пациентте (барлығы 43 ЖЖӘ) анықталды.

Дәрілер арасындағы жағымсыз реакциялардың пайда болу жиілігіндегі айырмашылықтар статистикалық тұрғыдан маңызды емес болды (p=1.000). Негізгі және плацебо топтарындағы жағымсыз реакциялардың салыстырмалы қаупі 1.00 болды (салыстырмалы қауіп үшін 95% сенімділік аралығы: 0.66; 1.51), бұл осы көрсеткіш бойынша салыстырылған топтар арасында статистикалық тұрғыдан маңызды айырмашылықтардың жоқтығын көрсетеді. Зерттеу топтарында жағымсыз реакциялардың ауырлығы, ауырлық критерийі, зерттелетін препаратпен байланысы, болжамдылығы, қабылданған шаралары, нәтижелері немесе салыстырмалы қаупі бойынша статистикалық айырмашылықтар байқалмады. Көптеген жағымсыз реакциялар ауырлығы бойынша жеңіл (негізгі топта 16 (38%) жағымсыз реакция және плацебо тобында 18 (42%)) немесе орташа (негізгі топта 21 (50%) және плацебо тобында 24 (56%)) болды.

Сонымен қатар, зерттеу Mexidol және Mexidol FORTE 250 препараттарымен ұзақ мерзімді тізбекті терапияның фондық терапия препараттарымен (плацебоға ұқсас) жақсы үйлесімділігін көрсетті.

Ми инфарктісі кезінде (ишемиялық инсульт) Мексидолды қолдану неврологиялық тапшылық дәрежесін сенімді түрде төмендетеді және неврологиялық функциялардың қалпына келуін жақсартады, сондай-ақ функционалдық нәтижені жақсартады және мүгедектікті азайтады.

Тұжырымдар

Инсульттің (ИН) жедел және ерте қалпына келу кезеңдеріндегі пациенттерде жүргізілген перспективалық, халықаралық, көп орталықты, рандомизацияланған, қос соқыр, плацебо-бақыланатын зерттеу көктамыр ішіне және бұлшықет ішіне енгізуге арналған 50 мг/мл Mexidol ерітіндісімен және 250 мг Mexidol FORTE 250 қабықпен қапталған таблеткаларымен ұзақ мерзімді тізбекті терапияның плацебомен салыстырғанда артықшылығын көрсетті.

Ишемиялық инсульттің жедел және ерте қалпына келу кезеңдерінде Mexidol және Mexidol FORTE 250 препаратымен ұзақ мерзімді тізбекті терапия, стандартты терапиядан басқа, өмірлік маңызды функциялардың бұзылуын және неврологиялық симптомдардың ауырлығын төмендетеді, мүгедектік дәрежесін төмендетеді және пациенттердің қозғалғыштық деңгейін арттырады.

Mexidol және Mexidol FORTE 250 препаратымен ұзақ мерзімді тізбекті терапия тиімділігінің дәлелденген артықшылығы келесі клиникалық көрсеткіштерге қатысты көрсетілген:

  • пациенттердің өмірлік белсенділігінің шектеулерін және мүгедектік дәрежесін төмендету (mRs шкаласы бойынша негізгі нәтиже);
  • ауыр мүгедектік қаупін және мүгедектіктің болмауы ықтималдығын төмендету (mRS шкаласы бойынша);
  • мүгедектіктің айтарлықтай дәрежесі бар науқастар үлесінің төмендеуі және өмірлік белсенділігінде шектеулер жоқ науқастар үлесінің айтарлықтай артуы (mRS шкаласы бойынша);
  • неврологиялық тапшылықтың ауырлығының айтарлықтай төмендеуі (NIHSS шкаласы бойынша);
  • белсенділік пен қозғалғыштықтың айтарлықтай артуы (Ривермид мобильділік индексімен өлшенгендей);
  • когнитивті функция деңгейіне оң әсер етеді (MoCA шкаласы бойынша).

Әдебиеттер тізімі

  1. Шамалов Н.А., Федин А.И., Рахимбаева Г.С., Нургужаев Е.С., Хасанова Д.Р., Соловьева Е.Ю., Мельникова Е.В., Янишевский С.Н., Машин В.В., Пизова Н.В., Повереннова И.Е., Чуприна С.Е., Агафьина А.С., Рошковская Л.В. Ишемиялық инсульттің (МИИ) жедел және ерте қалпына келу кезеңдеріндегі науқастарда этилметилгидроксипиридин сукцинатымен тізбекті терапияның тиімділігі мен қауіпсіздігін бағалайтын халықаралық көп орталықты, рандомизацияланған, қос соқыр, плацебо-бақыланатын зерттеудің нәтижелері. Корсаков неврология және психиатрия журналы. 2025;125(8 шығарылым 2):40–53. https://doi.org/10.17116/jnevro202512508240

БҰЛ АҚПАРАТ ДӘРІГЕРДІҢ КЕҢЕСІН АЛМАСТЫРА АЛМАЙДЫ

Фотосуреттер көзі және суреттері ShutterStock.com